Чому препарати від хвороби Альцгеймера працюють в одних випадках і не діють в інших: відповідь дала посмертний аналіз мозку
Ми сподівалися на нові методи лікування хвороби Альцгеймера. Ми хотіли, щоби вони працювали. Але здебільшого цього не відбувалося.
Або принаймні не так, як ми припускали.
Нещодавній посмертний аналіз дав ключі до розуміння причини. Виявилося, що ліки можуть просто не досягати цільової зони.
Мозок «золотої середини»
У статті, опублікованій у журналі JAMA, описано випадок пацієнта, який отримував терапію адуканумабом протягом 4,5 років. Це 30 доз. Досить довгий термін.
Після його смерті родичі погодились донорити його мозок. Вчені змогли порівняти посмертні зразки тканин із даними сканування, отриманими за життя. І вони виявили щось незвичне.
Препарат очистив від амілоїдних бляшок лише деякі ділянки мозку. Не все. Лише… деякі.
Це була ситуація «золотої середини».
Едвард Лі з Університету Пенсільванії назвав цей випадок унікальним. Зазвичай у звітах фігурують або повне очищення або повна відсутність ефекту. Тут рішення було розділеним.
“Це дозволило нам безпосередньо порівняти результати”, – говорить Лі. «Сусідні регіони. Різні наслідки».
А ось у чому підступ: у тих частинах мозку, де амілоїд зник, також було зафіксовано зниження кількості тау-клубків. І тканини мозку у цих зонах атрофувалися менше.
Тобто препарат не повністю провалився. Він провалився локально.
«Ці дані надають одні з найчіткіших доказів того, що антиамілоїдні терапії можуть… уповільнювати зміни в мозку» – Девід Волк, невролог
Схоже, що видалення амілоїду може призупинити накопичення тау-білка. Що, своєю чергою, припиняє руйнування тканин. Принаймні у цих конкретних місцях.
Чому препарат не проникав досить глибоко
Але чому ж він не очистив весь будинок повністю?
Посмертний аналіз показав, що хоч поверхневі шари були чистими, глибокі кортикальні шари все ще були усіяні бляшками.
Здається, адуканумаб просто не міг проникнути досить глибоко.
Цей препарат мав непростий шлях. FDA прискорив його схвалення у 2021 році на основі сумнівних ранніх даних. То був спірний крок. До 2024 року компанія Biogen припинила виробництво. Вони переглянули пріоритети. Результати клінічних випробувань на людях були надто заплутаними та неоднозначними.
Але цей посмертний аналіз свідчив, що хімічний механізм дії був вірним, просто він не працював повсюдно.
Крістофер Браун, провідний автор дослідження, вважає, що амілоїд, як і раніше, заслуговує на увагу як мішень для терапії. Він виникає за роки до перших симптомів. Можливо, ранній вплив запобігає пізнім катастрофам.
“Видалення амілоїду на ранніх стадіях може допомогти”, – стверджує він.
Але інші вчені не поділяють цей оптимізм.
Пастка амілоїдної теорії
Деякі вчені вважають, що ми вперлися в глухий кут.
А що, якщо амілоїд — не головний лиходій? А якщо це симптом? Подібно до лихоманки, яка бореться з інфекцією, а не сама хвороба?
Все частіше звучать думки, що тау -клубки можуть навіть виконувати захисну функцію. І що їхнє видалення може зробити стан справ лише гіршим.
Якщо бляшка є побічним ефектом, а не причиною, її видалення нічого не виправить. Воно може навіть порушити ті небагато механізмів, які ще працюють.
Майк Грекусіус зі Стенфорда сказав про це у 2024 році:
«Ми бачимо пацієнтів… у яких видаляють бляшки, але без будь-якої реальної користі для пам’яті… чи когнітивних функцій».
Він назвав це тупиковою гілкою. Шкідливою звичкою у медицині.
І великий огляд, опублікований у квітні цього року, підтримав його. Сімнадцять випробувань. 20 000 осіб.
Жодного значущого ефекту на легке когнітивне порушення або легку форму деменції.
Жодного.
Що далі?
Ми йдемо не туди?
Ми не знаємо. Але ми знаємо трохи більше, ніж сьогодні. Ми знаємо, що такі препарати як адуканумаб мають проблеми з «доставкою». Ми знаємо, що мозок – це лабіринт.
І ми знаємо, що відповіді не криються у моделях на мишах. Вони приховані у тих рідкісних, тихих посмертних аналізах. У тканинах померлих, відданих науці.
Це наука заплутана. Повільна. Її важко продати.
Але хтось продовжує шукати.
