Vkládali jsme velké naděje do nových způsobů léčby Alzheimerovy choroby. Chtěli jsme, aby pracovali. To se ale ve většině případů nestalo.
Nebo alespoň ne tak, jak jsme očekávali.
Nedávná posmrtná analýza poskytla vodítka k příčině. Ukázalo se, že lék prostě nemusí dosáhnout cílové zóny.
Zlatý střední mozek
Článek publikovaný v JAMA popisuje případ pacienta, který dostával adekanumab terapii po dobu 4,5 roku. To je 30 dávek. Docela dlouho.
Po jeho smrti jeho příbuzní souhlasili s darováním jeho mozku. Vědci byli schopni porovnat vzorky posmrtné tkáně s daty získanými během života. A objevili něco neobvyklého.
Lék odstranil amyloidní plaky pouze z některých oblastí mozku. Ne všechny. Jen… někteří.
Byla to „zlatá střední cesta“.
Edward Lee z University of Pennsylvania označil tento případ za unikátní. Zprávy obvykle indikují buď úplné odstranění, nebo žádný účinek. Zde bylo rozhodnutí rozděleno.
„To nám umožnilo přímo porovnávat výsledky,“ říká Lee. “Sousední regiony. Různé výsledky.”
Zde je háček: v částech mozku, kde amyloid zmizel, došlo také k poklesu počtu tau tangles. A mozková tkáň v těchto oblastech méně atrofovala.
To znamená, že droga úplně neselhala. Lokálně to selhalo.
“Tato data poskytují některé z dosud nejjasnějších důkazů, že antiamyloidní terapie mohou… zpomalit změny v mozku.” — David Wolk, neurolog
Zdá se, že odstranění amyloidu může zastavit akumulaci proteinu tau. Což zase zastaví destrukci tkáně. Alespoň na těchto konkrétních místech.
Proč droga nepronikla dostatečně hluboko?
Proč ale nevyklidil celý „dům“?
Postmortální analýza ukázala, že i když byly povrchové vrstvy čisté, hluboké kortikální vrstvy byly stále poseté plaky.
Zdá se, že adukanumab prostě nedokázal proniknout dostatečně hluboko.
Tato droga má kamenitou cestu. FDA urychlila jeho schválení v roce 2021 na základě pochybných raných údajů. Byl to kontroverzní krok. Do roku 2024 Biogen ukončil výrobu. Přehodnotili své priority. Výsledky klinických studií na lidech byly příliš matoucí a nejednoznačné.
Ale tato posmrtná analýza naznačuje, že chemický mechanismus účinku byl správný, jen ne všude fungoval.
Christopher Brown, hlavní autor studie, řekl, že amyloid zůstává cenným cílem terapie. Objevuje se roky před prvními příznaky. Možná, že včasná expozice zabrání pozdějším katastrofám.
“Včasné odstranění amyloidu může pomoci,” říká.
Ostatní vědci ale tento optimismus nesdílejí.
Úskalí teorie amyloidu
Někteří vědci se domnívají, že jsme se dostali do slepé uličky.
Co když amyloid není hlavní padouch? Co když je to symptom? Jako horečka, která bojuje s infekcí spíše než s nemocí samotnou?
Stále častěji se objevují názory, že tau míčky mohou plnit i ochrannou funkci. A že jejich odstranění může situaci jen zhoršit.
Pokud je plak vedlejším účinkem a ne příčinou, pak jeho odstraněním nic nevyřešíte. Může to dokonce narušit těch pár mechanismů, které ještě fungují.
Mike Grecusius ze Stanfordu řekl toto v roce 2024:
“Vidíme pacienty…, kterým byly odstraněny plaky, ale bez jakéhokoli skutečného přínosu pro paměť… nebo kognitivní funkce.”
Říkal tomu slepá větev. Špatný zvyk v medicíně.
A velká recenze zveřejněná letos v dubnu ho podpořila. Sedmnáct testů. 20 000 lidí.
Žádný významný účinek na mírnou kognitivní poruchu nebo mírnou demenci.
Ani jeden.
Co bude dál?
Jdeme špatnou cestou?
Nevíme. Ale víme o něco víc než včera. Víme, že léky jako aducanumab mají problémy s dodáním. Víme, že mozek je labyrint.
A víme, že odpovědi nespočívají v modelech myší. Jsou skryté v těchto vzácných, tichých posmrtných analýzách. V tkáních mrtvých, darovaných vědě.
Tato věda je matoucí. Pomalý. Je těžké prodat.
Někdo ale pokračuje v hledání.
