Мы возлагали большие надежды на новые методы лечения болезни Альцгеймера. Мы хотели, чтобы они работали. Но в большинстве случаев этого не происходило.
Или, по крайней мере, не так, как мы предполагали.
Недавний посмертный анализ дал ключ к пониманию причины. Оказалось, что лекарство может просто не достигать целевой зоны.
Мозг «золотой середины»
В статье, опубликованной в журнале JAMA, описан случай пациента, который получал терапию адуканумабом в течение 4,5 лет. Это 30 доз. Довольно долгий срок.
После его смерти родственники согласились донорить его мозг. Ученые смогли сравнить посмертные образцы тканей с данными сканирования, полученными при жизни. И они обнаружили нечто необычное.
Препарат очистил от амилоидных бляшек лишь некоторые участки мозга. Не все. Только… некоторые.
Это была ситуация «золотой середины».
Эдвард Ли из Университета Пенсильвании назвал этот случай уникальным. Обычно в отчетах фигурируют либо полная очистка, либо полное отсутствие эффекта. Здесь же решение было разделенным.
«Это позволило нам напрямую сравнить результаты», — говорит Ли. «Соседние регионы. Разные исходы».
А вот в чем подвох: в тех частях мозга, где амилоид исчез, также было зафиксировано снижение количества тау-клубков. И ткани мозга в этих зонах атрофировались меньше.
То есть препарат не провалился полностью. Он провалился локально.
«Эти данные предоставляют одни из самых четких доказательств того, что антиамилоидные терапии могут… замедлять изменения в мозге» — Дэвид Волк, невролог
Похоже, что удаление амилоида может остановить накопление тау-белка. Что, в свою очередь, прекращает разрушение тканей. По крайней мере, в этих конкретных местах.
Почему препарат не проникал достаточно глубоко
Но почему же он не очистил весь «дом» целиком?
Посмертный анализ показал, что хотя поверхностные слои были чистыми, глубокие кортикальные слои все еще были усеяны бляшками.
Кажется, адуканумаб просто не мог проникнуть достаточно глубоко.
У этого препарата был непростой путь. FDA ускорил его одобрение в 2021 году на основе сомнительных ранних данных. Это был спорный шаг. К 2024 году компания Biogen прекратила производство. Они пересмотрели приоритеты. Результаты клинических испытаний на людях были слишком запутанными и неоднозначными.
Но этот посмертный анализ suggests, что химический механизм действия был верен, просто он не работал повсеместно.
Кристофер Браун, ведущий автор исследования, считает, что амилоид по-прежнему заслуживает внимания как мишень для терапии. Он появляется за годы до первых симптомов. Возможно, раннее воздействие предотвращает поздние катастрофы.
«Удаление амилоида на ранних стадиях может помочь», — утверждает он.
Но другие ученые не разделяют этот оптимизм.
Ловушка амилоидной теории
Некоторые ученые считают, что мы уперлись в тупик.
А что, если амилоид — не главный злодей? А что, если это симптом? Подобно лихорадке, которая борется с инфекцией, а не сама болезнь?
Все чаще звучат мнения, что тау -клубки могут даже выполнять защитную функцию. И что их удаление может сделать положение дел только хуже.
Если бляшка является побочным эффектом, а не причиной, то ее удаление ничего не исправит. Оно может даже нарушить те немногие механизмы, которые еще работают.
Майк Грекусиус из Стэнфорда сказал об этом в 2024 году:
«Мы видим пациентов… у которых удаляют бляшки, но без какой-либо реальной пользы для памяти… или когнитивных функций».
Он назвал это тупиковой ветвью. Вредной привычкой в медицине.
И крупный обзор, опубликованный в апреле этого года, поддержал его. Семнадцать испытаний. 20 000 человек.
Никакого значимого эффекта на легкое когнитивное нарушение или легкую форму деменции.
Ни одного.
Что дальше?
Мы идем не туда?
Мы не знаем. Но мы знаем чуть больше, чем вчера. Мы знаем, что такие препараты, как адуканумаб, имеют проблемы с «доставкой». Мы знаем, что мозг — это лабиринт.
И мы знаем, что ответы не кроются в моделях на мышах. Они скрыты в этих редких, тихих посмертных анализах. В тканях умерших, отданных науке.
Это наука запутанная. Медленная. Ее трудно продать.
Но кто-то продолжает искать.
