Kromosom dalam sel kanker payudara mirip basal (BLBC) yang agresif berantakan. Seluruh bentangan lenyap. Yang lain disalin lagi dan lagi. Kekacauan ini bukan hanya kebisingan latar belakang. Ini menyembunyikan saklar sebenarnya yang membuat tumor tumbuh. Selama bertahun-tahun, para ilmuwan mencari faktor-faktor tersebut dalam cawan petri. Mereka hampir tidak menemukan apa pun.
Kini, para peneliti di Toronto telah mengubah pandangan tersebut. Mereka menemukan 81 gen baru penyebab kanker. Mereka tidak melihat kultur sel statis. Mereka melihat ke dalam hewan hidup.
Hasilnya, dipublikasikan di Nature, menawarkan peta yang lebih jelas tentang bagaimana kromosom abnormal memicu BLBC. Hal ini penting karena BLBC sulit diobati. Penyakit ini menyerang perempuan kulit berwarna yang lebih muda dengan tingkat yang tidak proporsional. Penyakit ini tidak memiliki tiga reseptor umum—estrogen, progesteron, dan HER2—yang memungkinkan terapi standar bekerja. Tanpa target tersebut, pilihan yang ada akan terbatas. Tingkat kelangsungan hidup tertinggal jauh dibandingkan subtipe kanker payudara lainnya.
Bagaimana CRISPR-KOALA Menemukan Apa yang Hilang dari Kultur Sel
Untuk menemukan pemicu tersembunyi ini, tim memerlukan alat yang lebih baik. Mereka memulai dengan pengeditan gen CRISPR. Namun CRISPR standar hanya menghancurkan gen. Ini mensimulasikan penghapusan. Itu setengah cerita.
Sel BLBC tidak hanya kehilangan materi genetik. Mereka mendapatkannya. Duplikasi gen meningkatkan aktivitas. Jika Anda hanya mempelajari penghapusan, Anda kehilangan separuh gambarannya. Anda merindukan pengemudi yang mengandalkan terlalu aktif.
Dr Khalid Al-Zahrani dan Dr Daniel Schramek memperbaikinya. Mereka mengembangkan CRISPR-KOALA. Sistem ini dapat melakukan keduanya. Itu bisa membungkam gen. Itu juga dapat mengaktifkannya. Mereka menerapkan alat fungsi ganda ini pada kelenjar susu tikus yang masih hidup.
Mengapa model hidup? Kultur sel menyederhanakan kenyataan. Mereka menghilangkan sel-sel kekebalan. Mereka mengabaikan pembuluh darah. Mereka kekurangan oksigen dan nutrisi yang berfluktuasi seperti tumor sebenarnya. Sel kanker berperilaku berbeda ketika dikelilingi oleh jaringan.
“Alasan mengapa kami belum menemukan banyak gen penggerak ini sebelumnya adalah karena kami sedang mengerjakan model kultur sel… Sekarang kami dapat mempelajari kanker ini secara langsung dalam sistem kehidupan, kami dapat mengamati seluk-beluk biologisnya.”
— Dr
Mengapa 90% Gen Ini Tetap Tersembunyi
Skrining tersebut menguji lebih dari 3.700 kandidat gen. Gen-gen ini berada pada kromosom yang sering diubah pada BLBC.
Hasilnya sangat mencolok. Para peneliti mengidentifikasi 81 gen yang sebelumnya tidak dikenali sebagai pemicu kanker.
Ini penendangnya. Sembilan puluh persen dari 81 gen ini tidak terdeteksi dalam cawan laboratorium standar. Metode konvensional gagal. Mereka hanya muncul ketika tim mengujinya di lingkungan kompleks hewan hidup.
Hal ini menyoroti kesenjangan kritis dalam penelitian kanker. Kami sangat bergantung pada model in vitro. Namun aneuploidi—keadaan memiliki jumlah kromosom yang tidak normal—berinteraksi dengan tubuh dengan cara yang tidak dapat ditiru oleh piringan. Lingkungan mikro tumor menentukan gen mana yang menjadi penting. Tanpa konteks tersebut, Anda menelusuri lingkungan genetik yang padat dengan mata tertutup.
PLGRKT: Kerentanan Utama dalam Pengobatan?
Di antara 81 penemuan, ada satu yang menonjol. PLGRKT.
Gen ini bertindak sebagai pendorong pertumbuhan BLBC yang kuat. Peran utamanya? Bertahan hidup dalam kegelapan.
Jauh di dalam tumor, oksigen sangat langka. Kebanyakan sel akan kelaparan tanpanya. Mereka mengandalkan metabolisme aerobik untuk mendapatkan energi yang efisien. PLGRKT membantu sel kanker beralih mode. Hal ini memungkinkan mereka untuk menggunakan proses metabolisme cadangan. Pada dasarnya, ini membantu mereka mendapatkan energi ketika oksigen rendah.
Ini bukan hanya tentang menjaga sel-sel tetap hidup. Ini mendukung pertumbuhan tumor secara massal.
Mengidentifikasi PLGRKT penting untuk terapi presisi. Pasien BLBC membutuhkan pilihan baru. Terapi yang ditargetkan masih langka karena pemicunya tidak diketahui. Jika PLGRKT penting untuk kelangsungan hidup di zona rendah oksigen, maka pemblokiran PLGRKT bisa menjadi strategi yang tepat. Ini adalah kelemahan potensial.
Melampaui Label “Triple-Negatif”.
BLBC sering kali disebut “triple-negatif”. Label itu menggambarkan apa yang tidak dimiliki oleh tumor. Itu tidak menjelaskan apa yang mendorongnya.
81 gen yang baru diidentifikasi mengubah narasi tersebut. Mereka memberikan target yang konkrit. Mereka menunjukkan bagaimana kekacauan kromosom memilih keunggulan genetik tertentu.
Studi ini menggabungkan analisis komputasi dengan genomik fungsional. Ini menghubungkan model tikus dengan data kanker payudara manusia. Al-Zahrani mencatat bahwa kombinasi ini mengungkap peran gen yang tidak mereka ketahui terlibat.
Ini bukan sekedar latihan akademis. Ini adalah perubahan perspektif. Kami berhenti memperlakukan “kotak hitam” kanker triple-negatif sebagai massa yang tidak dapat dibedakan. Kita mulai melihatnya sebagai lanskap yang dibentuk oleh keuntungan dan kerugian genetik tertentu.
Peralatannya kini sudah siap. Gen-gennya diidentifikasi. Pertanyaannya bukan lagi sekedar “apa yang mendorong kanker ini?” Itu adalah “bisakah kita menghentikannya?”
Untuk saat ini, lingkungan hidup tumor terus membisikkan rahasianya. Kami akhirnya belajar cara mendengarkan.
