Chromosomy w agresywnych komórkach podstawnopodobnego raka piersi (BLBC) wydają się chaotyczne. Całe fragmenty DNA znikają, podczas gdy inne są wielokrotnie powielane. Ten chaos to nie tylko szum tła, on maskuje prawdziwe przełączniki kontrolujące wzrost guza. Przez długi czas naukowcy szukali tych kluczowych czynników w probówkach, ale praktycznie nic nie znaleźli.
Teraz badacze z Toronto zmienili swoje podejście. Zidentyfikowali 81 nowych genów sprzyjających rozwojowi raka. I nie zrobili tego w statycznych hodowlach komórkowych, ale bezpośrednio w żywych organizmach.
Wyniki opublikowane w czasopiśmie Nature przedstawiają wyraźniejszą mapę tego, w jaki sposób nieprawidłowe chromosomy wspierają wzrost BLBC. Jest to niezwykle istotne, ponieważ BLBC jest trudne w leczeniu. W nieproporcjonalnym stopniu dotyka młode kolorowe kobiety. Guzy nie posiadają trzech głównych receptorów – estrogenu, progesteronu i HER2 – których obecność pozwala na zastosowanie standardowej terapii. Bez tych celów możliwości leczenia są ograniczone, a wskaźniki przeżycia są znacznie niższe niż w przypadku innych podtypów raka piersi.
Jak CRISPR-KOALA znajduje to, czego brakuje kulturom komórkowym
Aby odkryć te ukryte sterowniki, zespół potrzebował bardziej zaawansowanego narzędzia. Zaczęli od technologii CRISPR do edycji genów. Jednak standardowy CRISPR jedynie „wyłącza” geny, symulując ich usunięcie. To tylko połowa obrazu.
Komórki BLBC nie tylko tracą materiał genetyczny, ale także go zyskują. Duplikacja genów wzmaga ich aktywność. Jeśli przeanalizujesz tylko straty, możesz przeoczyć połowę informacji i zignorować kierowców zależnych od ich nadaktywności.
Doktor Khalid Al-Zahran i dr Daniel Schrameok wypełnili tę lukę. Opracowali system CRISPR-KOALA, który może spełniać obie funkcje: „wyłączać” geny i odwrotnie, „włączać” je. Zastosowali to narzędzie o podwójnym działaniu do gruczołów sutkowych żywych myszy.
Dlaczego warto korzystać z modeli na żywo? Hodowle komórkowe upraszczają rzeczywistość: brakuje im komórek odpornościowych, naczyń krwionośnych i wahań poziomu tlenu i składników odżywczych, które charakteryzują prawdziwy nowotwór. Rak zachowuje się inaczej, gdy jest otoczony tkanką.
„Powodem, dla którego nie znaleźliśmy wcześniej wielu z tych genów kierujących, jest to, że pracowaliśmy na modelach kultur komórkowych… Teraz, gdy możemy bezpośrednio badać te nowotwory w żywym systemie, możemy obserwować niuanse biologiczne”.
– Doktor Daniel Schrameok
Dlaczego 90% tych genów pozostało niewykrytych
Ekranem objęto ponad 3700 genów kandydujących. Geny te znajdują się na chromosomach, które w BLBC często ulegają zmianom.
Wyniki były jasne: naukowcy zidentyfikowali 81 genów, których wcześniej nie uważano za czynniki wywołujące raka.
Oto główny punkt: 90% z tych 81 genów pozostało niewykrytych na standardowych laboratoryjnych szalkach Petriego. Konwencjonalne metody okazały się bezsilne. Pojawiły się dopiero, gdy zespół przetestował je w złożonym środowisku żywego organizmu.
Uwydatnia to krytyczną lukę w badaniach nad rakiem. Zbyt mocno polegaliśmy na modelach in vitro. Jednak aneuploidia, stan, w którym liczba chromosomów jest nieprawidłowa, oddziałuje z organizmem w sposób, którego nie da się odtworzyć w probówce. Mikrośrodowisko guza decyduje, które geny stają się niezbędne. Bez tego kontekstu przeszukujesz gęsty las genetyczny z zawiązanymi oczami.
PLGRKT: Kluczowa luka do wyleczenia?
Wśród 81 odkryć szczególne miejsce zajął gen PLGRKT.
Gen ten działa jako potężny czynnik stymulujący wzrost BLBC. Jego główna rola? Przetrwanie w ciemności.
W głębokich warstwach guza jest mało tlenu. Większość komórek dusi się bez niego i polega na metabolizmie tlenowym, aby efektywnie pozyskiwać energię. PLGRKT pomaga w przełączaniu się komórek nowotworowych. Pozwala im to na wykorzystanie alternatywnych procesów metabolicznych. Zasadniczo pomaga im wydobywać energię, gdy poziom tlenu jest niski.
Dotyczy to nie tylko przeżycia poszczególnych komórek, ale także wzrostu całej masy guza.
Identyfikacja PLGRKT jest ważna w terapii spersonalizowanej. Pacjenci z BLBC wymagają nowych opcji leczenia. Terapia celowana jest ograniczona, ponieważ czynniki wywołujące chorobę od dawna pozostają nieznane. Jeśli PLGRKT jest niezbędny do przetrwania w środowiskach o niskiej zawartości tlenu, blokowanie go może być realną strategią. Jest to potencjalna pięta achillesowa nowotworu.
Wychodzimy poza potrójną etykietę negatywową
BLBC jest często określane po prostu jako „potrójnie negatywne”. Ta etykieta opisuje coś, czego guz nie ma. Nie opisuje, co ją porusza.
81 nowo zidentyfikowanych genów zmienia tę narrację. Podają konkretne cele. Pokazują, w jaki sposób chaos chromosomalny wybiera określone korzyści genetyczne.
W badaniu połączono analizę obliczeniową z genomiką funkcjonalną, łącząc dane z modeli mysich z informacjami na temat raka piersi u ludzi. Dr Al-Zahran zauważa, że to połączone badanie ujawniło rolę genów, o których nawet nie podejrzewano.
To nie jest tylko ćwiczenie akademickie. To jest zmiana paradygmatu. Przestajemy postrzegać „czarną skrzynkę” potrójnie ujemnego raka jako niejednorodną masę. Zaczynamy postrzegać go jako krajobraz ukształtowany przez specyficzne zyski i straty genetyczne.
Narzędzia są już gotowe. Geny zidentyfikowane. Pytanie nie brzmi już tylko: „Co napędza ten nowotwór?” Pytanie brzmi teraz: „Czy możemy go powstrzymać?”
Na razie żywe środowisko nowotworowe nadal szepcze swoje tajemnice. Dopiero w końcu uczymy się ich słuchać.
