Les chromosomes des cellules agressives du cancer du sein de type basal (BLBC) sont désordonnés. Des pans entiers disparaissent. D’autres sont copiés encore et encore. Ce chaos n’est pas qu’un simple bruit de fond. Il cache les véritables interrupteurs qui font croître la tumeur. Pendant des années, les scientifiques ont recherché ces conducteurs dans des boîtes de Pétri. Ils n’ont presque rien trouvé.
Aujourd’hui, des chercheurs de Toronto ont changé la donne. Ils ont découvert 81 nouveaux gènes cancérigènes. Ils n’ont pas examiné les cultures cellulaires statiques. Ils ont regardé à l’intérieur d’animaux vivants.
Les résultats, publiés dans Nature, offrent une carte plus claire de la façon dont les chromosomes anormaux alimentent le BLBC. Ceci est important car BLBC est difficile à traiter. Elle frappe les jeunes femmes de couleur de manière disproportionnée. Il lui manque les trois récepteurs courants – l’œstrogène, la progestérone et HER2 – qui permettent aux thérapies standard de fonctionner. Sans ces objectifs, les options sont limitées. Les taux de survie sont loin derrière ceux des autres sous-types de cancer du sein.
Comment CRISPR-KOALA trouve ce qui manque aux cultures cellulaires
Pour trouver ces pilotes cachés, l’équipe avait besoin d’un meilleur outil. Ils ont commencé avec l’édition génétique CRISPR. Mais le CRISPR standard élimine uniquement les gènes. Il simule la suppression. C’est la moitié de l’histoire.
Les cellules BLBC ne perdent pas seulement du matériel génétique. Ils le gagnent. La duplication des gènes augmente l’activité. Si vous étudiez uniquement les suppressions, vous manquez la moitié du tableau. Vous manquez les conducteurs qui dépendent d’être hyperactifs.
Le Dr Khalid Al-Zahrani et le Dr Daniel Schramek ont résolu ce problème. Ils ont développé CRISPR-KOALA. Ce système peut faire les deux. Cela peut faire taire les gènes. Il peut également les allumer. Ils ont appliqué cet outil à double fonction aux glandes mammaires de souris vivantes.
Pourquoi des modèles vivants ? Les cultures cellulaires simplifient la réalité. Ils éliminent les cellules immunitaires. Ils ignorent les vaisseaux sanguins. Ils manquent de l’oxygène et des nutriments fluctuants d’une vraie tumeur. Les cellules cancéreuses se comportent différemment lorsqu’elles sont entourées de tissus.
“La raison pour laquelle nous n’avions pas trouvé beaucoup de ces gènes déterminants auparavant est que nous travaillions sur des modèles de culture cellulaire… Maintenant que nous pouvons étudier ce cancer directement dans un système vivant, nous pouvons en observer les subtilités biologiques.”
— Dr Daniel Schramek
Pourquoi 90 % de ces gènes sont restés cachés
Le dépistage a testé plus de 3 700 gènes candidats. Ces gènes se trouvent sur des chromosomes fréquemment modifiés dans BLBC.
Les résultats ont été frappants. Les chercheurs ont identifié 81 gènes jusqu’alors méconnus comme étant des facteurs responsables du cancer.
Voici le kicker. Quatre-vingt-dix pour cent de ces 81 gènes n’ont pas été détectés dans les plats de laboratoire standards. Les méthodes conventionnelles ont échoué. Ils ne sont apparus que lorsque l’équipe les a testés dans l’environnement complexe d’un animal vivant.
Cela met en évidence une lacune critique dans la recherche sur le cancer. Nous nous sommes largement appuyés sur des modèles in vitro. Mais l’aneuploïdie – l’état d’un nombre anormal de chromosomes – interagit avec le corps d’une manière que les plats ne peuvent pas reproduire. Le microenvironnement tumoral dicte quels gènes deviennent vitaux. Sans ce contexte, vous parcourez les yeux bandés dans un quartier génétique surpeuplé.
PLGRKT : Une vulnérabilité clé pour le traitement ?
Parmi les 81 découvertes, une s’est démarquée. PLGRKT.
Ce gène agit comme un puissant moteur de croissance des BLBC. Son rôle premier ? Survie dans le noir.
Au plus profond des tumeurs, l’oxygène est rare. Sans cela, la plupart des cellules meurent de faim. Ils s’appuient sur le métabolisme aérobie pour obtenir une énergie efficace. PLGRKT aide les cellules cancéreuses à changer de mode. Cela leur permet d’utiliser des processus métaboliques de sauvegarde. Essentiellement, cela les aide à récupérer de l’énergie lorsque l’oxygène est faible.
Il ne s’agit pas seulement de maintenir en vie des cellules individuelles. Il soutient la croissance tumorale massive.
L’identification de PLGRKT est importante pour une thérapie de précision. Les patients BLBC ont besoin de nouvelles options. Les thérapies ciblées sont rares car les facteurs déterminants sont inconnus. Si PLGRKT est essentiel à la survie dans les zones à faible teneur en oxygène, son blocage pourrait être une stratégie viable. C’est un potentiel talon d’Achille.
Aller au-delà de l’étiquette « triple négatif »
BLBC est souvent simplement appelé « triple négatif ». Cette étiquette décrit ce que la tumeur n’a pas. Il ne décrit pas ce qui le pilote.
Les 81 gènes nouvellement identifiés changent ce récit. Ils fournissent des objectifs concrets. Ils montrent comment le chaos chromosomique sélectionne des avantages génétiques spécifiques.
L’étude combinait l’analyse informatique et la génomique fonctionnelle. Il a lié des modèles de souris avec des données sur le cancer du sein humain. Le Dr Al-Zahrani note que cette combinaison a révélé le rôle de gènes dont ils ignoraient l’implication.
Il ne s’agit pas seulement d’un exercice académique. C’est un changement de perspective. Arrêtons de traiter la « boîte noire » du cancer triple négatif comme une masse indifférenciée. Nous commençons à le voir comme un paysage façonné par des gains et des pertes génétiques spécifiques.
Les outils sont désormais en place. Les gènes sont identifiés. La question n’est plus simplement « qu’est-ce qui motive ce cancer ? » C’est “Pouvons-nous l’arrêter ?”
Pour l’heure, l’environnement des tumeurs vivantes continue de murmurer ses secrets. Nous apprenons enfin à écouter.
